Die Tochter des Holzhändlers Joseph Schygulla und seiner Frau Antonie, geb. Mzyk, kam 1945 mit ihrer Mutter, die aus Schlesien flüchten musste, nach München; der Vater kehrte 1948 aus der Kriegsgefangenschaft zurück. Nach dem Abitur am Luisengymnasium in München und einem Jahr als Au-pair-Mädchen in Paris studierte sie ab 1964 Germanistik und Romanistik und nahm gleichzeitig Schauspielunterricht in München am Fridl-Leonhard-Studio.
Rainer Werner Fassbinder, der sie von der Schauspielschule her kannte, holte sie im September 1967 an sein Action-Theater. Sie spielte dort und vor allem im nachfolgenden Antiteater in zahlreichen Inszenierungen. Nach einigen kleineren Filmrollen wurde sie im April 1969 von Fassbinder in dessen Filmwerk Liebe ist kälter als der Tod eingesetzt. Von da an spielte Schygulla bis 1972 mit einer Ausnahme in allen Fassbinder-Filmen und vielen seiner Theaterstücke.
1974 endete nach einem Konflikt zunächst die enge Zusammenarbeit mit Fas